水浴式滅菌柜的工作原理及其驗(yàn)證

在許多的藥品生產(chǎn)中，為了保證藥品的質(zhì)量一般都需要進(jìn)行滅菌，如大輸液、水針劑、口服液等，甚至在固體制劑原料中的中藥材都需要通過滅菌來保證其藥品質(zhì)量，可見滅菌是藥品生產(chǎn)中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。而滅菌方法可以分為物理滅菌法和化學(xué)滅菌法、無菌操作法，如表1所示。

根據(jù)滅菌對(duì)象的不同應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臏缇椒?，而在制藥工業(yè)中普遍選用物理滅菌法，其中最常使用的滅菌方法是干熱滅菌法和濕熱滅菌法。此次，關(guān)注重點(diǎn)是用于液體制劑滅菌的水浴式滅菌柜（下簡(jiǎn)稱為滅菌柜），它是一種采用濕熱滅菌法的典型制藥滅菌設(shè)備，在液體制劑生產(chǎn)企業(yè)中被廣泛使用，現(xiàn)就其工作原理與驗(yàn)證加以簡(jiǎn)要探討。
1、滅菌柜的結(jié)構(gòu)與工作原理
1.1 滅菌柜結(jié)構(gòu)
滅菌柜的結(jié)構(gòu)主要為腔體（柜內(nèi)受壓）、布水器（噴琳循環(huán)水）、進(jìn)出料門（壓縮空氣密封與電機(jī)傳動(dòng)）、熱交換器（工業(yè)蒸汽與RO水作熱源）、循環(huán)水泵（柜內(nèi)的RO水的循環(huán)）等。而滅菌柜作為壓力容器，還必須有安全附件，本滅菌柜包括壓力連鎖裝置、溫度連鎖裝置（只有柜內(nèi)沒有相對(duì)壓力和溫度達(dá)到要求時(shí)才能開門）、柜內(nèi)安全閥（當(dāng)柜內(nèi)壓過大時(shí)排空泄壓）、手動(dòng)排水（排氣）閥門（異常情況下排放柜內(nèi)的水和空氣）等。
1.2 滅菌柜工作原理
滅菌柜的基本管路如圖1所示，其工作過程為：
（1）注水階段：將要滅菌的藥品按一定的擺放方式放置于滅菌柜內(nèi)，關(guān)好密封門，然后往柜內(nèi)注入RO水。
（2）快速升溫階段：當(dāng)RO水到達(dá)一定的高度時(shí)，關(guān)閉RO水的閥門，啟動(dòng)循環(huán)水泵，同時(shí)開啟大、小蒸汽閥門，通過熱交換器加熱柜內(nèi)循環(huán)的RO水。
（3）滅菌階段：當(dāng)循環(huán)水的溫度到達(dá)工藝設(shè)定溫度(如100℃)后，通過間隔開啟小蒸汽閥門來控制柜體內(nèi)維持在滅菌溫度。停留在此階段的時(shí)間即為通常工藝要求所說的滅菌時(shí)間。
（4）在完成滅菌階段后，關(guān)閉所有蒸汽閥門，開啟相應(yīng)閥門給柜體內(nèi)泄壓。
（5）開啟相應(yīng)閥門對(duì)柜內(nèi)半成品進(jìn)行兩次清洗。
（6）直至柜內(nèi)相對(duì)壓為零，循環(huán)水排放完畢，藥品溫度低于30℃后方可開啟柜門。
總結(jié)滅菌柜的整個(gè)工作過程，可將其分為：
（1）注水階段；
（2）升溫階段；
（3）滅菌階段；
（4）降溫泄壓階段；
（5）清洗階段。
整個(gè)滅菌過程要保證柜內(nèi)壓力符合生產(chǎn)工藝要求。

1.3 滅菌柜控制要點(diǎn)
本滅菌柜控制系統(tǒng)是采用PLC+PC的方式。柜內(nèi)分布兩個(gè)溫度探頭，用以檢測(cè)柜內(nèi)的實(shí)時(shí)溫度；柜外的上下各分布一個(gè)溫度探頭，均為程序控制溫度探頭。各溫度檢測(cè)、柜內(nèi)壓檢測(cè)以及液位檢測(cè)等的信號(hào)狀態(tài)通過信號(hào)輸送電纜輸送到PLC，PLC根據(jù)各輸入端的信號(hào)判斷現(xiàn)在所處的階段，按程序分別對(duì)各工藝管道閥門和各執(zhí)行機(jī)構(gòu)發(fā)出執(zhí)行指令進(jìn)行控制。本設(shè)備也可進(jìn)行全程手動(dòng)控制，并附有許多安全保護(hù)的互鎖程序，以免不當(dāng)操作引起事故。
在日常的生產(chǎn)當(dāng)中，還應(yīng)定期對(duì)布水板進(jìn)行清洗、保養(yǎng)和對(duì)框門及密封條進(jìn)行潤(rùn)滑，檢查換熱器是否有漏水等現(xiàn)象，校驗(yàn)溫度探頭和安全閥，檢查各閥門是否靈敏，電機(jī)工作是否正常等。以保證設(shè)備能夠正常運(yùn)行和安全生產(chǎn)。
2、滅菌柜的驗(yàn)證 2.1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證內(nèi)容
在1992年版世界衛(wèi)生組織的《規(guī)范》第17章，提到對(duì)液體制劑的驗(yàn)證要求：
（1）17.32條：所有設(shè)備如滅菌柜、空氣過濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)（包括蒸餾水機(jī)）均應(yīng)按計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證、維護(hù)和監(jiān)控。
（2）17.55條：任何滅菌方法在正式采用前，該方法對(duì)產(chǎn)品的適用性以及每一裝載方式下被滅菌品的所有部位是否達(dá)到規(guī)定滅菌要求都應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，每當(dāng)設(shè)備有重大改變時(shí)，也須進(jìn)行再驗(yàn)證。
而在98版《藥品GMP檢查指南》中：
（1）3102條：滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng)，是否具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)及記錄裝置。 （2）5703條：關(guān)鍵設(shè)備及無菌藥品的驗(yàn)證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌裝（分裝）系統(tǒng)。由上可見，滅菌工序?qū)τ谧⑸鋭┥a(chǎn)的重要作用以及藥政部門對(duì)滅菌柜驗(yàn)證的重視。而對(duì)于滅菌柜的驗(yàn)證，美國(guó) FDA和歐盟藥品衛(wèi)生組織對(duì)于不同的滅菌柜有具體的指引和要求，我國(guó)在這方面只有2002年版的《藥品驗(yàn)證指南》液體制劑章節(jié)中給出對(duì)于滅菌柜驗(yàn)證的例子，同時(shí)2005版的《藥典》中關(guān)于滅菌法部分也給出更詳細(xì)的要求。現(xiàn)在大多是參照它來制定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的，現(xiàn)參考指南的例子把整個(gè)滅菌柜驗(yàn)證簡(jiǎn)單歸納為以下幾個(gè)方面： （1）預(yù)確認(rèn)，對(duì)滅菌柜的基本功能是否達(dá)到公司的要求進(jìn)行確認(rèn)。
（2）安裝確認(rèn)，包括文件確認(rèn)、圖紙檢查、主要機(jī)械部件檢查、安全系統(tǒng)檢查、公用管道連接檢查、儀器儀表檢查和校正、控制系統(tǒng)硬件部分檢查、控制系統(tǒng)軟件功能實(shí)現(xiàn)檢查、備件備品的檢查等。
（3）運(yùn)行確認(rèn)，包括功能測(cè)試和基本性能參數(shù)的確認(rèn)，以及對(duì)上述安裝確認(rèn)內(nèi)容的運(yùn)行時(shí)動(dòng)態(tài)確認(rèn)，同時(shí)根據(jù)實(shí)際情況修訂操作規(guī)程和對(duì)操作人員進(jìn)行實(shí)操培訓(xùn)。
（4）性能確認(rèn)，包括驗(yàn)證儀器的校驗(yàn)、空載熱分布、滿載熱分布及滿載熱穿透的試驗(yàn)。其中，主要的衡量標(biāo)準(zhǔn)是滅菌階段冷點(diǎn)和平均溫度之差小于0.5℃和最終F0值>8。
2.2 滅菌柜驗(yàn)證操作過程 關(guān)于預(yù)確認(rèn)和安裝與運(yùn)行確認(rèn)的內(nèi)容在此省略，因?yàn)檫@和其他制藥設(shè)備驗(yàn)證的基本準(zhǔn)則是一樣的。另需注意的是關(guān)于滅菌柜的安全部分和控制部分的確認(rèn)，因?yàn)?a href="http://www.nanyakeji.com.cn/" style="color: rgb(51, 51, 51); text-decoration: none;">滅菌柜是壓力容器，安全防護(hù)的措施和設(shè)置是必不可少的，這些措施既有機(jī)械方面的也應(yīng)有電器和控制系統(tǒng)方面的，而滅菌效果如何則取決于控制程序和探頭的精度等因素，因此要把握重點(diǎn)。在完成了以上的三種確認(rèn)以后，就進(jìn)入性能確認(rèn)。
（1）驗(yàn)證用的儀器，主要由三部分組成：高精度的測(cè)溫探頭、用微機(jī)制成的測(cè)溫和傳送集成系統(tǒng)以及便攜帶式計(jì)算機(jī)。
（2）使用前應(yīng)首先對(duì)上述驗(yàn)證用儀器進(jìn)行校正。
（3）校正完即可按照布點(diǎn)圖進(jìn)行布點(diǎn)。
1）空載熱分布是指柜內(nèi)不放任何半成品，只放空的滅菌架進(jìn)入腔體；
2）滿載熱分布是指按最大裝載量把玻璃瓶放滿滅菌架中，然后探頭是放于瓶外去測(cè)溫，看瓶外的溫度變化；
3）滿載熱穿透的玻璃瓶放置方法和跟滿載熱分布一樣，只是溫度檢測(cè)探頭的位置不一樣，滿載熱穿透是把探頭放置于盛滿藥液或水的瓶子中緊固，用于探測(cè)瓶?jī)?nèi)溫度。
以上每個(gè)階段都需要進(jìn)行至少連續(xù)運(yùn)行三次。在此需要注意的是不同的規(guī)格都需要按最大裝載量去放置，而且要按正常滅菌的程序進(jìn)行滅菌，否則便失去驗(yàn)證的意義。